Cơ sở vi khuẩn học

Tính đột biến kháng thuốc của vi khuẩn: Qua nghiên cứu tác dụng của thuốc với vi khuẩn lao người ta thấy rằng vi khuẩn phát triển đến một mức độ nhất định sẽ xuất hiện một số vi khuẩn kháng thuốc và phát triển thành chủng kháng thuốc. Đó là hiện tượng đột biến kháng thuốc còn gọi là kháng thuốc tự nhiên của vi khuẩn.

vi khuẩn lao

Ví dụ: lấy một vi khuẩn lao chịu tác dụng của INH ở nồng độ 0,05mg/ml. Nuôi vi khuẩn này trong môi trường không có INH, khi số lượng nhiều đến 100.000 vi khuẩn, cho INH nồng độ 0,05mg/ml vào thì toàn bộ vi khuẩn lao bị diệt. Nhưng ở ống thí nghiệm khác để vi khuẩn phát triển đến 1.000.000 rồi cho INH nồng độ như trên vào thì còn sống sót lại một vài vi khuẩn và những vi khuẩn này tiếp tục phát triển và trở nên kháng thuốc INH.

Hiện tượng vi khuẩn lao đột biến kháng thuốc xảy ra với tất cả thuốc chống lao. Tuỳ từng thuốc mà tỷ lệ đột biến kháng thuốc của vi khuẩn có khác nhau: Rifampicin - 10 -8. Ethambutol - 10^-6. Isoniazid - 10-6. Ethionamid - 10^-3.Pyrazinamid - 10 -4.Thiacetazon - 10^-3.Streptomycin - 10 -6.

Quần thể vi khuẩn Một bệnh nhân lao mặc kháng thuốc lao càng lớn, số lượng vi khuẩn kháng thuốc càng cao. dù chưa điều trị trong cơ thể đã có những vi khuẩn

Qua nghiên cứu các bệnh phẩm lấy được từ bệnh nhân lao chưa điều trị người ta thấy số lượng vi khuẩn lao khác nhau tuỳ theo từng loại tổn thương: Trong hang lao kích thước trung bình 2cm thông với phế quản có khoảng 108 vi khuẩn lao, một số nốt lao có kích thước tương tự chỉ có 102 vi khuẩn lao. Trong 1cm2 vách hang lao có từ 1010 – 1012 vi khuẩn. Như vậy một hang lao có phế quản thông kích thước 2cm trước khi điều trị đã có ít nhất 1 vi khuẩn kháng với rifampicin, 100 vi khuẩn kháng với INH, 1.000 vi khuẩn kháng với EMB và SM...

Trong quá trình điều trị bệnh lao nếu chỉ dùng một thuốc chống lao thì các vi khuẩn nhạy cảm với thuốc bị diệt, một số vi khuẩn đột biến kháng thuốc sẽ tồn tại và phát triển thành một chủng kháng thuốc. Nhưng nếu trong quá trình điều trị khi phối hợp nhiều loại thuốc chống lao sẽ làm giảm khả năng đột biến kháng thuốc của vi khuẩn lao. Qua nghiên cứu người ta thấy rằng để có 1 vi khuẩn lao đột biến kháng với 2 thuốc chống lao RH thì đòi hỏi số lượng vi khuẩn có trong tổn thương là 1013, và nếu đột biến kháng với 3 thuốc chống lao RHZ thì số vi khuẩn lao sẽ là 1019. Như vậy nguyên tắc đầu tiên trong điều trị bệnh lao là phải phối hợp các thuốc chống lao để tránh hiện tượng kháng thuốc thứ phát.

Chuyển hoá của vi khuẩn: Chuyển hoá của vi khuẩn lao tuỳ theo loại tổn thương: hang, bã đậu... độ pH và phản ứng oxy tại vùng tổn thương. D.Mitchison và J.M Dickinson tại Hội nghị chống lao quốc tế lần thứ 24 tại Brucxen (Bỉ) đã chia quần thể vi khuẩn lao trong các tổn thương thành 4 nhóm:

Nhóm A: gồm những vi khuẩn khu trú ở vách hang lao có đủ oxy, độ pH kiềm, thuận lợi cho sự phát triển của vi khuẩn, là nhóm vi khuẩn phát triển mạnh, số lượng lớn, nằm ngoài tế bào. Nhóm này dễ bị các thuốc chống lao tiêu diệt.

Nhóm B: gồm những vi khuẩn khu trú ở vách hang lao nhưng sâu hơn, độ pH kiềm, phân áp oxy thấp nên phát triển chậm, chỉ chuyển hoá từng đợt ngắn khoảng 1giờ. Nhóm này chỉ có rifampicin và INH là có tác dụng.

Nhóm C: gồm những vi khuẩn đã bị thực bào, nằm trong đại thực bào, vi khuẩn phát triển rất chậm vì độ pH toan. Chỉ có pyrazinamid là phát huy tác dụng tốt, thứ đến là rifampicin, còn INH ít tác dụng và streptomycin thì không có tác dụng.

Nhóm D: gồm những vi khuẩn nằm trong đại thực bào, hoàn toàn không chuyển hoá, không phát triển gọi là những vi khuẩn lao “nằm ngủ”, các thuốc chống lao không có tác dụng. Số lượng vi khuẩn của nhóm này ít, có thể bị diệt bởi hệ thống miễn dịch của cơ thể.

Các thuốc chống lao có khả năng diệt nhanh vi khuẩn lao thuộc nhóm A, nhưng rất khó với nhóm B và nhóm C. Vì vậy phải điều trị lâu dài nhằm tiêu diệt triệt để nhóm B và nhóm C tránh hiện tượng tái phát bệnh.

lao phổi

Cơ chế tác dụng của thuốc chống lao: Qua nghiên cứu người ta thấy rằng các thuốc chống lao tác động vào nhiều quá trình sinh học của vi khuẩn lao:

Ức chế sự tổng hợp các acid nucleic của vi khuẩn, hình thành một phức hợp với ARN– polymerase làm men này ngừng hoạt động và không tổng hợp được các mạch ARN mới, đây là cơ chế tác dụng của rifampicin.

Ức chế tổng hợp các protein của vi khuẩn là cơ chế tác dụng của strepomycin, kanamycin, capreomycin, viomycin.

Phá huỷ màng của vi khuẩn làm mất tính kháng toan của vi khuẩn, ức chế sự tổng hợp polysarcharid của màng vi khuẩn trong đó có acid mycolic. Đây là cơ chế tác động của INH, ethambutol, ethionamid.

Cơ sở dược lý

Liều lượng thuốc và nồng độ thuốc: Tác dụng diệt khuẩn của thuốc phụ thuộc vào nồng độ thuốc đạt được trong huyết thanh và trong tổn thương. Các nồng độ này liên quan trực tiếp đến liều lượng thuốc và cách dùng thuốc.

Nồng độ thuốc trong huyết thanh:

Nồng độ huyết thanh tối đa: CSM (Concentration Serique Maximum) – còn gọi là đỉnh huyết thanh (Pic Serique).

Nồng độ này khác nhau tuỳ theo từng thuốc và liều lượng thuốc, với nồng độ này thuốc có tác dụng diệt khuẩn mạnh nhất. Các thuốc chống lao khi vào cơ thể thường đạt được đỉnh huyết thanh sau 3 giờ.

Người ta nhận thấy: để đạt được nồng độ này cần uống thuốc lúc đói để hạn chế bị các men tiêu hoá phá huỷ và các thuốc chống lao phải dùng cùng một lúc để hạn chế lượng thuốc gắn với protein trong máu.

Nồng độ ức chế tối thiểu của thuốc: CMI (Concentration Minima Inhibitrice) là nồng độ thấp nhất của từng loại thuốc có khả năng ức chế sự phát triển của vi khuẩn lao.

So sánh giữa nồng độ huyết thanh tối đa và nồng độ ức chế tối thiểu người ta có một hệ số gọi là hệ số vượt. Hệ số vượt càng lớn thì tác dụng của thuốc càng mạnh

Các thuốc muốn đạt được tác dụng diệt khuẩn thì hệ số vượt tối thiểu phải là 20.

Nồng độ thuốc trong tổn thương rất quan trọng vì là nơi thuốc tác động trực tiếp với vi khuẩn lao.

Người ta quan tâm đến tỷ số giữa nồng độ thuốc trong tổn thương và nồng độ thuốc trong huyết thanh. Tỷ số này phụ thuộc vào từng loại thuốc và vào từng loại tổn thương.

Trong điều trị khi phối hợp các thuốc chống lao với nhau, liều lượng của thuốc phải là liều đủ tác dụng vì không có sự cộng lực tác dụng giữa các thuốc phối hợp với nhau. Không nên vì phối hợp thuốc mà giảm liều của mỗi thuốc.

Thời gian tiềm tàng của thuốc: Là thời gian vi khuẩn phát triển trở lại môi trường không có thuốc sau khi bị tác động của một số thuốc chống lao trong một khoảng thời gian nhất định.

Người ta đã biết được thời gian tiềm tàng của một số thuốc chống lao.

Nguyên tắc điều trị bệnh lao

 

Phối hợp các thuốc chống lao

Vi khuẩn lao có thể kháng lại các thuốc chống lao.

Sự phát triển của vi khuẩn lao khác nhau tuỳ theo loại tổn thương và vi khuẩn ở trong hay ngoài tế bào, vấn đề này liên quan đến khả năng bị tiêu diệt của vi khuẩn khi tiếp xúc với thuốc.

Mỗi thuốc chống lao có tác dụng nhất định trên vi khuẩn; kìm hãm hoặc diệt khuẩn. Vì vậy để điều trị đạt hiệu quả nhanh và diệt hết vi khuẩn, không tạo hiện tượng kháng thuốc thì phải phối hợp thuốc.

Giai đoạn đầu, vi khuẩn phát triển nhanh, quần thể vi khuẩn lớn, số lượng vi khuẩn có khả năng đột biến kháng thuốc cao. Khi chúng ta phối hợp thuốc, giả thiết có những vi khuẩn đột biến kháng lại thuốc thứ nhất thì sẽ bị thuốc thứ hai tiêu diệt, hoặc những vi khuẩn này kháng với cả 2 loại một và hai thì sẽ bị diệt bởi thuốc thứ 3, vì vậy giai đoạn đầu phải phối hợp từ 3 thuốc trở lên và phải có 2 loại thuốc tác dụng mạnh rifampicin và isoniazid.

Phải dùng thuốc đúng liều

Các thuốc chống lao có tác dụng hiệp đồng, mỗi thuốc có một nồng dộ tác dụng nhất định. Nếu dùng liều thấp sẽ không đạt hiệu quả cao và dễ tạo ra các chủng kháng thuốc, dùng liều cao dễ gây tai biến.

Phải dùng thuốc đủ thời gian

Do vi khuẩn lao sinh sản chậm, có thể nằm vùng lâu dưới dạng vi khuẩn “dai dẳng” vì vậy để giảm tỷ lệ bệnh tái phát thời gian điều trị phải đủ.

Trước đây khi chưa có thuốc chống lao tốt, thời gian điều trị ít nhất là 18 tháng, có thể 2 năm hoặc lâu hơn nữa. Sau này có những thuốc tốt và phương pháp điều trị tích cực hơn, thời gian đã rút xuống 12 tháng, 9 tháng và hiện tại là 8 tháng, tối thiểu là 6 tháng.

Điều trị theo 2 giai đoạn

Tấn công và duy trì.

Giai đoạn tấn công: 2 – 3 tháng đầu, phối hợp ít nhất là 3 thuốc. Với các thuốc chống lao hiện nay số lượng vi khuẩn lao sẽ giảm nhanh xuống tới mức không còn vi khuẩn đột biến kháng thuốc, lúc đó chuyển sang giai đoạn duy trì.

Giai đoạn duy trì kéo dài 4 – 6 tháng tiếp theo, mục đích của giai đoạn này là tiêu diệt hết các vi khuẩn lao trong tổn thương để tránh tái phát. Giai đoạn này không cần dùng nhiều loại thuốc, nhưng ít nhất phải có 1 loại thuốc có tính chất diệt khuẩn.

Dùng thuốc đều đặn

Trong giai đoạn tấn công là dùng thuốc hàng ngày, trong giai đoạn duy trì là dùng cách quãng 2 – 3 lần trong tuần.

Các thuốc chống lao phải tiêm và uống cùng một lúc và cố định giờ trong ngày, thuốc phải uống xa bữa ăn (trước hoặc sau) để cơ thể hấp thu thuốc tối đa và đạt được đỉnh cao nồng độ thuốc trong huyết thanh.

Điều trị có kiểm soát

Theo dõi việc dùng thuốc của bệnh nhân, nhắc nhở bệnh nhân dùng thuốc đúng quy định, xử trí kịp thời các biến chứng của bệnh và các tác dụng phụ của thuốc.

Các phác đồ điều trị bệnh lao

Công thức điều trị là sự phối hợp các thuốc chống lao với nhau, tuỳ theo thể bệnh và giai đoạn điều trị mà sự phối hợp cũng như cách sử dụng thuốc có khác nhau.

Sự phối hợp này dựa trên cơ sở khoa học và các nghiên cứu ứng dụng lâm sàng, dựa trên các khuyến cáo của Hiệp hội chống lao quốc tế, đó là những kinh nghiệm rút từ thực tế lâm sàng của nhiều quốc gia trên thế giới.

Một công thức có hiệu quả là đạt được tỷ lệ khỏi bệnh cao, ít tai biến trong điều trị, dễ thực hiện và giá thành hạ.

Chương trình Chống lao quốc gia Việt Nam qua từng thời kỳ đã áp dụng những công thức và phác đồ điều trị khác nhau tuỳ theo hoàn cảnh kinh tế, xã hội và khả năng hoạt động của mạng lưới chống lao.

Hiện nay Chương trình Chống lao quốc gia đã và đang thực hiện trên toàn lãnh thổ Chiến lược Chống lao do Tổ chức Y tế Thế giới khuyến cáo đó là chiến lược DOTS (Directly Observed Treatment Short Course) có nghĩa là điều trị hoá trị liệu ngắn ngày có kiểm soát trực tiếp.

Phác đồ điều trị bệnh nhân lao mới

Chỉ định: tất cả các trường hợp bệnh nhân lao mới được phát hiện và điều trị lần đầu.

Công thức:  2SRHZ/ 6HE.

Trong 2 tháng đầu bệnh nhân được dùng thuốc hàng ngày với 4 loại thuốc lao là streptomycin, isoniazid, rifampicin, pyrazinamid. Đến 6 tháng tiếp theo bệnh nhân được dùng 2 loại thuốc isoniazid và ethambutol hàng ngày.

Phác đồ điều trị lại

Chỉ định: dùng cho các trường hợp thất bại hay tái phát của công thức điều trị bệnh nhân lao mới.

Công thức: 2 SRHZE/ 1RHZE/ 5R3H3E3.

Bệnh nhân được sử dụng 5 loại thuốc lao S, R, H, Z, E hàng ngày trong 2 tháng đầu. Tháng thứ 3 dùng 4 loại thuốc lao R, H, Z, E hàng ngày. Đến 5 tháng tiếp theo bệnh nhân được dùng thuốc 3 lần trong 1 tuần với 3 loại thuốc lao R, H, E. Tổng thời gian điều trị là 8 tháng.

Phác đồ điều trị lao trẻ em

Chỉ định: tất cả các trường hợp lao trẻ em. 

Công thức: 2RHZ/4RH.

Dùng 3 loại thuốc lao R, H, Z hàng ngày trong 2 tháng đầu; 4 tháng tiếp theo dùng 2 loại thuốc lao R, H hàng ngày. Đối với những thể lao nặng như: lao kê, lao xương khớp, lao màng não, có thể bổ sung streptomycin trong 2 tháng tấn công. 

Điều trị những trường hợp đặc biệt

Các trường hợp lao nặng

Lao kê, lao màng não, lao xương khớp có biến chứng thần kinh đe doạ tính mạng bệnh nhân có thể kéo dài thời gian điều trị tấn công và duy trì.

Các trường hợp lao ngoài phổi

Ngoài thuốc chống lao cần áp dụng các phương pháp điều trị kết hợp như chọc hút dịch (lao màng phổi, lao màng bụng... ), phẫu thuật hoặc bó bột trong một số thể lao xương khớp, bóc tách hạch trong lao hạch ngoại biên...

Điều trị lao ở phụ nữ có thai và cho con bú

Không dùng streptomycin cho phụ nữ có thai vì streptomycin có thể gây điếc cho trẻ em từ khi còn trong bụng mẹ (điếc bẩm sinh). Công thức điều trị cho phụ nữ có thai và cho con bú là 2 RHZ/ 4HR.

Người mẹ vẫn cho trẻ bú bình thường. Nếu mẹ lao phổi AFB ( ) cho trẻ dự phòng bằng isoniazid.

Những bệnh nhân có dấu hiệu bệnh gan, thận

Cần phải xét nghiệm chức năng gan, thận trước khi điều trị và trong quá trình điều trị để chọn thuốc, thay đổi thuốc và liều lượng cho phù hợp.

Những thể lao cần sử dụng kết hợp corticoid

Như lao màng não, lao màng phổi, lao màng bụng, lao hạch, lao kê, lao toàn thể... để điều trị triệu chứng và phòng di chứng dày dính. Nên dùng corticoid sớm, ngay từ đầu, thời gian dùng 1 đến 3 tháng, liều lượng ban đầu 1mg/kg thể trọng, và giảm dần sau mỗi tuần lễ.

Lao và HIV

Tác động giữa lao và HIV dẫn đến sự bùng nổ số bệnh nhân trong khu vực có HIV. Người đã nhiễm lao đồng nhiễm thêm HIV sẽ chuyển thành bệnh lao cao gấp 30 lần so với những người chỉ nhiễm lao đơn thuần trong 1 năm. Bệnh lao làm giảm thời gian sống của những người có HIV. Sử dụng phác đồ điều trị ngắn ngày ở bệnh nhân lao/HIV ( ) có kết quả như đối với các bệnh nhân khác.

Theo Hà Linh